#159 ¿Existe relación entre la enfermedad neurológica neonatal y la enfermedad de Alzheimer?

¡Hola todos!

Asistimos a las charlas sobe neurología neonatal en el XXI Congreso Peruano de Pediatría y como era de esperar, tenemos bastante material para revisar. Empezaremos por comentar la charla del Dr. Raúl Chávez-Valdez sobre los hallazgos tan interesantes que vinculan la encefalopatía neonatal de origen hipóxico isquémico (EHI) y los proceso de neurodegeneración cerebral, en especial la enfermedad de Alzheimer. ¿Cómo se relacionarían estas dos patologías, una al inicio de la vida y otra al final? Existe un modelo que describe esta relación e intentaremos explicarlo en este post.

Nos fijaremos primero en la figura 1, donde podemos observar el curso de los diferentes procesos de reparación y regeneración del tejido cerebral después de una injuria. Este modelo se ha aplicado para explicar lo que ocurre en el cerebro después de la injuria cerebral traumática, de la isquemia aguda y también en los casos de EHI.

Vemos que a partir de una injuria hipóxico isquémica inicial, y como consecuencia de la falla energética aguda, el daño por radicales libres, la liberación de citokinas y la excitotoxicidad, existe un proceso de muerte celular aguda (necrosis). La injuria axonal lleva a una alteración de las interconexiones cerebrales en regiones remotas, alejadas de los territorios vasculares inicialmente afectados. Un segundo proceso muerte celular, la tardía o programada (apoptosis), está mediado por la activación de proteínas de tipo caspasas. La reparación después de esta agresión implica la proliferación de células gliales y microglia (astrogliosis y microgliosis), y en muchos casos existen alteraciones en los procesos de mielinización (desmielinización). Semanas o meses después pueden empezar los procesos de neuroregeneración, donde el cerebro intenta reparar parcialmente la injuria y recuperar las vías neurales afectadas.

Sabemos que la injuria cerebral de cualquier causa tiene una fase aguda y una recuperación subaguda que puede tomar semanas a meses. Lo que la evidencia a partir de estudios animales nos muestra es que podría existir una fase de aparición aún más tardía, donde ocurre con mayor intensidad el proceso de neurodegeneración. Por tanto la gráfica tendría que cambiar y mostrar este hallazgo de la siguiente manera :

Ahora tenemos que prestar atención a una región del cerebro denominada nucleo basal de Meynert, ubicado en la zona basal del lóbulo frontal (figura 3). Este núcleo gris es especialmente interesante para la cognición humana, puesto que a través de vías mediadas por acetilcolina se conecta con casi toda la neocorteza y así regula funciones ejecutivas como la flexibilidad cognitiva, la memoria de corto plazo, el aprendizaje y las funciones visoespaciales. Sus alteraciones pueden resultar en síntomas observados en la enfermedad de Alzheimer, el sindrome Down y la enfermedad de Parkinson. El núcleo de Meynert crece en forma considerable después del nacimiento, lo que lo convierte en un tejido muy vulnerable a la injuria perinatal. En el trabajo muy recientemente publicado por Doucette (Neurobiology of disease, 2024), los autores se plantean una hipótesis que intenta vincular la EHI con el compromiso de la vía colinérgica más tarde en la vida, mediante el estudio de ratones portadores de genes relacionados con la enfermedad de Alzheimer (EA).

Los autores encontraron que los ratones a los que se les ligó la arteria carótida derecha y respiraron aire con oxígeno al 8% (el modelo clásico de EHI) y que poseían las variantes genéticas de EA (expresaban proteína precursora amiloide y presenilina) presentaron una mayor afectación de las vías colinérgicas en el lóbulo frontal (puedes ver detalles del experimento aquí). Es decir, que la presencia de estos genes de EA podrían “potenciar” la injuria cerebral a largo plazo. Se planteó que la injuria consistiría en una disminución de la reserva cognitiva (más que en la aparición de “formas tempranas” de Alzheimer). También se encontró un aumento de la mortalidad y una disminución en las capacidades de aprendizaje en los ratones portadores de estas mutaciones y que tuvieron EHI.

Pero éste es un modelo animal de enfermedad. Nos preguntamos ¿de qué factores depende la reserva cognitiva de un adulto humano? Sin duda, podríamos mencionar el crecimiento en los primeros años de vida, la presencia de alteraciones metabólicas asociadas a eventos de vida estresantes (estrés tóxico), factores nutricionales y también el nivel de educación. El estudio de Doucette proporciona evidencia para agregar un elemento más a esta lista, el genotipo asociado a neurodegeneración en el adulto. Se requieren más estudios de este tipo para comprender mejor la asociación entre el riesgo genético y la respuesta a la injuria hipóxico isquémica temprana.

Otros estudios sobre el tema realizados en lactantes se han enfocado en la relación entre la presencia de la apolipoproteína E4 (APOE4), muy importante para el desarrollo cerebral a lo largo de la vida, con cambios neurodegenerativos detectados en bebés de 2 a 25 meses (Dean , JAMA Neurol 2014) . Este pronóstico más adverso en los portadores de los genes de APOE4 también se ha reconocido en pacientes pediátricos con injuria cerebral traumática (Kassam I, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2016).

Por el momento, la influencia de los factores genéticos en la ocurrencia, mortalidad y severidad de la injuria cerebral en recién nacidos permanece desconocida. Estos estudios resaltan la importancia del rol de los genes implicados en enfermedades degenerativas del adultos en el desarrollo cerebral normal del ser humano, y nos hacen vislumbrar como las alteraciones tempranas del neurodesarrollo podrían favorecer la neruodegeneración en la vida adulta.

Puedes revisar el artículo original aquí:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39111704/

El artículo incluye un resumen del experimento que puedes revisar aquí (en inglés)

https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0969996124002298-ga1_lrg.jpg