#109 ¿Cómo se produce la lesión cerebral secundaria a hemorragia intraventricular del prematuro?

¡Hola todos!

Presentamos recientemente una charla sobre HIV, donde encontramos que en nuestro medio alrededor de un 9-10% de neonatos menores de 32 semanas o de 1500 gramos al nacer presentan HIV severa, la forma más extensa y asociada con mayor frecuencia a resultados neurológicos adversos. Estos datos, resumidos en la figura 1, convierten a la HIV severa en una de las causas principales asociadas a morbimortalidad neonatal en las unidades de cuidado intensivo de nuestro país.

Para esta charla revisamos literatura reciente sobre HIV. Uno de los artículos interesantes a los que pudimos tener acceso es el publicado por Ballabh & De Vries (Nat Rev Neurol, 2022), relacionado a la fisiopatología de la injuria cerebral en HIV y de donde extrajimos algunas ideas para compartir aquí.

Recordemos que los hallazgos neuropatológicos más frecuentes asociados a HIV son la destrucción de la matriz germinal, la dilatación ventricular aguda y posthemorrágica y el infarto hemorrágico periventricular. Los coágulos pueden permanecer por varias semanas hasta que son reabsorbidos y la lesión en la matriz germinal con frecuencia es reemplazada por un quiste germinolítico. Los infartos evolucionan a formar una cavidad única que se abre al espacio ventricular (porencefalia) o cavidades múltiples periventriculares, mientras que la dilatación ventricular puede resolverse o permanecer.

Lesión de la sustancia blanca

La acumulación de sangre en el espacio ventricular destruye la matriz germinal, daña al cuerpo calloso y a la corona radiada y causa efecto de masa por compresión de las estructuras vecinas. La HIV incrementa la presión intracraneal, reduce el flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo del oxígeno titular y también parece alterar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

Por otro lado, el hematoma que se forma en el interior del ventrículo libera trombina, fierro, complemento y hemoglobina, que se comportan como tóxicos para el cerebro, como lo han demostrado claramente los experimentos en animales. Se puede reconocer una fase más temprana de la injuria cerebral, que es producida por los productos de degradación de la sangre, que incluyen a la trombina, complemento, inmunoglobulinas y otras sustancias. Posteriormente, la injuria se exacerba con la lisis de los glóbulos rojos, que libera hierro y hemoglobina, con efecto citotóxico. Estos mecanismos se resumen en la siguiente figura, adaptada de la publicación de Ballabh & De Vries.

De entre los elementos mencionados, los que parecen ser más tóxicos para el cerebro inmaduro son la trombina y el hierro. Aparte de su rol en la coagulación de la sangre, la trombina ha mostrado tener propiedades quimiotácticas que inducen inflamación y mitosis celular. Su infusión directa en el espacio ventricular de los animales de experimentación produce apoptosis periventricular y dilatación ventricular. Esta última se atribuye a alteraciones en el plexo conoideo (pérdida de cadherina) y al aumento de la producción de líquido cefalorraquídeo, Por su parte, la hemoglobina produce también toxicidad directa, con producción de edema secundario a la activación de la enzima hemoxigenasa 1. Los productos de su degradación, las moléculas heme y el hierro, activan la reacción de Fenton, que genera radicales hidroxilo altamente reactivos. La activación del complemento pude producir complejos dirigidos contra las membranas de las neuronas y la glia, especialmente mediados por C3 y C5, que también tienen propiedades quimiotácticas potentes.

Efectos sobre los oligodendrocitos inmaduros

Los bebés con mas riesgo son aquellos nacidos durante la ventana de tiempo donde la reserva de oligodendrocitos inmaduros es más grande, entre las 23 y 28 semanas. Recordemos que estas formas celulares nacen en la matriz germinal, adyacentes a la zona de hemorragia, y su exposición directa a los productos de la sangre induce su apoptosis y reduce su proliferación, lo que sugiere que el efecto puede ser una detención en la maduración de las formas jóvenes, proceso que culmina en una mielinización retardada.

Otros mecanismos importantes

1. La HIV provoca la liberación de glutamato al espacio intercelular, favoreciendo la toxicidad por glutamato mediada por calcio en el oligodendrocito inmaduro.

2. La microglia activada libera diversas citoquinas, quimioquinas, y especias reactivas de nitrógeno y oxígeno hacia la matriz germinal periventricular y la sustancia blanca adyacente.

3. Los bajos niveles de antioxidantes del prematuro, entre los que se encuentran moléculas como superóxido dismutasa, glutation, melatonina y vitamina E, los vuelven más vulnerables a los efectos de los radicales libres.

4. La presencia de HIV produce la alteración de la expresión de proteínas de señal para la adecuada diferenciación de los oligodendrocitos, principalmente las proteínas BMP, Notch, Wnt y sonic hedgehog. También es importante el rol de ciertas hormonas como la tiroxina para un adecuado desarrollo de estas células.

Como vemos, la lesión cerebral como consecuencia de HIV se da a través de mecanismos múltiples, que son importantes de conocer para poder diseñar intervenciones efectivas de manejo y de mejora de pronóstico para los pacientes prematuros, en especial los afectados por formas severas de hemorragia.

El artículo de Ballabh y De Vries está en versión completa en este link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8880688/