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Como vimos en el primer post, las observaciones indican que la NEC quirúrgica tiene un riesgo mayor de retraso del neurodesarrollo en comparación con la perforación intestinal espontánea, la NEC de manejo médico y la prematuridad por separado. El desarrollo de sindrome de intestino corto resulta en un retraso mayor. Es claro entonces que la severidad de la NEC correlaciona con las lesiones en la sustancia blanca, por esta razón se planteó la hipótesis de que la injuria intestinal desencadena una cascada inflamatoria que potencialmente afecta al cerebro en desarrollo. La cascada está explicada en esta gráfica, traducida y adaptada del artículo de Manohar (Frontiers in Pediatrics, 2023) que es la base de esta revisión. Son 7 pasos que vamos a resumir a continuación:
1. Empezamos describiendo la disbiosis, es decir la alteración del microbioma intestinal que lleva a una colonización patológica. En lugar de especies de lactobacilos, bifidobacterias y bacteroides, se da un sobrecrecimiento de bacterias gram-negativas, específicamentede la familia de las enterobacterias.
2. Este cambio activa la respuesta inflamatoria que se exacerba cuando las bacterias liberan sus endotoxinas y mediadores proinflamatorios o cuando se traslocan a lo largo de la mucosa intestinal. El gráfico muestra las células de Cajal (el “marcapaso” del intestino) cuya función sobre la motilidad intestinal es inhibida dando como resultado el ileo que se desarrolla con frecuencia en NEC.
3. Los receptores toll-like (TLR) son tipos específicos de receptores que participan en la señalización en respuesta a infecciones o enfermedades, y juegan un rol particularmente importante en la NEC. El lipopolisacárido (LPS), endotoxina producida por bacterias patógenas, produce una activación excesiva de los TLR4, lo que a su vez fomenta la transcripción de factores (como NF-kB), que aumentan la inflamación intestinal, alteran la integridad de la mucosa y penetran a la circulación sistémica, desencadenando una respuesta global y activando la respuesta inmune en el cerebro.
4. Los ácidos grasos de cadena corta (SCFA en el gráfico) son producidos por bacterias comensales y patógenas, y son vitales para mantener la función de barrera de las células epiteliales del intestino. También juegan un rol estimulando la respuesta del sistema simpático con efecto sobre los procesos de aprendizaje y la memoria. La producción excesiva de SCFA ha sido implicada en la generación de NEC. Además las bacterias pueden liberar neurotransmisores en forma local (GABA) y moléculas que mimetizan la acción de los mismos, además de estimular su liberación por el epitelio intestinal. Estas moléculas o sus precursores pueden atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer sus efectos en el SNC.
5. Las señales provenientes del sistema nervioso entérico (microbioma, células inmunes y epitelio intestinal) son llevadas al SNC a través del nervio vago y las raíces dorsales. Cuando existe disbiosis o estrés, la activación del eje hipotálamo-pituitario lleva a producción de factor liberador de corticotropina (CRF) por el hipotálamo y ACTH por la pituitaria, que al final llevan a la liberación de cortisol a partir de las glándulas adrenales.
6. Una vez que el nervio vago ha llevado las señales al SNC, el cerebro se vuelve especialmente vulnerable a la injuria, Este proceso incluye la activación de microglia (via TLR4) y después de astrocitos y células gliales. Estas células migran a los lugares de lesión y liberan una cascada neuroinflamatoria con citokinas proinflamatorias (como TNF alfa, interleukina 1b, interleukina 6). La barrera hematoencefálica (ya debilitada por el exceso de SCFA) se desestabiliza por la liberación de citokinas y la activación de enzimas que favorecen la llegada de leucocitos.
7. La suma de estos factores inflamatorios altera directamente el proceso normal de maduración del oligodendrocito y restando su capacidad de mielinizar (hipomielinización).
La comprensión de estos mecanismos celulares y moleculares es crítica para identificar futuras intervenciones y prevenir el pobre neurodesarrollo asociado a NEC.
Puedes revisar el artículo de Manohar con el DOI 10.3389/fped.2023.1104682, está disponible en versión libre.